MEDYCYNA 

Nowa szansa dla chorych na raka krwi i niektóre nowotwory złośliwe

Uzdrawiająca chimera

ZBIGNIEW WOJTASIŃSKI

Miniprzeszczepy komórek krwiotwórczych są nową nadzieją w leczeniu chorób nowotworowych - szczególnie białaczek i chłoniaków. - W ten sposób udało się nam uzyskać całkowitą remisję u pięciu pacjentów z wyjątkowo trudnym do leczenia rakiem nerki z przerzutami - twierdzi prof. Shimon Slavin z Izraela, jeden z pionierów tej metody immunoterapii.

Inni specjaliści zalecają ostrożność. Przyznają jednak, że dla niektórych chorych pojawiła się nowa szansa skutecznej terapii. - Pomysł tej metody powstał w latach 60., ale żeby ocenić jej skuteczność, potrzebny jest dłuższy okres obserwacji - mówi prof. Jerzy Hołowiecki, kierownik kliniki transplantacji szpiku Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach.

Prof. Slavin przytacza przykłady: - Terapię tę po raz pierwszy zastosowaliśmy przed 14 laty u chorego na białaczkę. Żyje on do dziś. Wtedy nikt nie chciał uwierzyć, że w strzykawkach podawaliśmy mu jedynie krwinki pobrane od dawcy. Wydawało się to zbyt proste, by było możliwe - podkreśla uczony. Od 6 lat tę metodę stosuje się w Jerozolimie rutynowo. W przewlekłych białaczka szpikowych jej skuteczność sięga 80 proc., a w chłoniakach nieziarniczych - 70 proc. Gorsze rezultaty uzyskuje się jedynie w ostrych postaciach choroby. W przypadku białaczki szpikowej wyleczalność nie przekracza 20-30 proc.

Metoda ostatniej szansy

O podobnych efektach mówią polscy specjaliści, którzy od niedawna również stosują tę metodę. - W nowotworowych chorobach hematologicznych wyniki, jakie dotąd uzyskaliśmy, można ocenić jako dobre: zostali uratowani chorzy, którzy musieliby umrzeć, gdyż nie pomogły im tradycyjne metody leczenia - mówi prof. Janusz Hansz z kliniki AM w Poznaniu, gdzie zabiegom takim od stycznia tego roku poddano 23 chorych na białaczki, chłoniaki i szpiczaki. W Katowicach leczonych było ośmiu chorych, spośród których żyje sześciu. Pierwsze trzy przeszczepy wykonano także w Warszawie - w klinice hematologii i onkologii Akademii Medycznej.

Trzeba jednak pamiętać, że jest to metoda ostatniej szansy - gdy nie pomaga chirurgia, radio- i chemioterapia. - Nie jest też panaceum na wszystkie oporne na leczenie choroby nowotworowe. Na podstawie dotychczasowych prób możemy powiedzieć jedynie, że można ją stosować w niektórych chorobach hematologicznych, gdy nie ma innej możliwości leczenia - uważa prof. Hansz. Nie wiadomo też, na ile miniprzeszczepy komórek krwiotwórczych zastąpią klasyczne transplantacje szpiku kostnego lub komórek macierzystych szpiku. Dotychczasowe doświadczenia z użyciem tej metody są zbyt skromne - nawet w klinice prof. Slavina. W Europie dopiero planowane są większe badania, które mają wykazać jej skuteczność.

Shimon Slavin sądzi, że jest ona nadzieją w leczeniu schorzeń zarówno nowotworowych, jak i w zaburzeniach genetycznych układu odpornościowego, np. w anemii aplastycznej i niedokrwistości Fanconiego, w których również uzyskał ponad 80 proc. wyleczalności. A nawet w chorobach autoimmunologicznych, jak stwardnienie rozsiane czy reumatoidalne zapalenie stawów. Wcześniejsze niepowodzenia tego rodzaju immunoterapii powodowane były tym, że do miniprzeszczepów wykorzystywano leukocyty pobrane od chorego. To był błąd. Nie można leczyć komórkami odpornościowymi, które przecież "zdradziły" już pacjenta.

Dać nadzieję

W miniprzeszczepach używa się wyłącznie komórek macierzystych układu krwiotwórczego oraz dojrzałych limfocytów dawcy o podobnej zgodności tkankowej. Metoda ta jest zatem podobna do tradycyjnego przeszczepu szpiku kostnego (lub komórek krwiotwórczych), jaki wykonywany jest od wielu lat. Różni się głównie tym, że szpik chorego nie jest od razu niszczony (chemioterapią i napromieniowaniem), lecz stopniowo - w ciągu kilku miesięcy - zastępowany komórkami z krwi dawcy. W tym czasie jego limfocyty mają zniszczyć komórki nowotworowe i odtworzyć układ krwiotwórczy.

Taka metoda jest mniej toksyczna, zmniejsza też podatność na infekcje - szczególnie niebezpieczne w początkowym etapie zabiegu. Grozi jedynie  reakcją "przeszczep przeciwko gospodarzowi", gdy komórki dawcy zaczynają atakować organizm ich biorcy. Przez pewien czas w jego organizmie utrzymuje się tzw. chimeryzm hemopoetyczny - współistnienie dwóch układów krwiotwórczych. Dlatego największą trudnością tej metody jest maksymalne zwiększenie dawki limfocytów dawcy, przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka tej niekorzystnej reakcji. 

- Ważne jest też, że stwarza ona szansę leczenia chorych dotąd niekwalifikujących się do klasycznej transplantacji szpiku od dawcy - twierdzi prof. Wiesław W. Jędrzejczak z kliniki hematologii i onkologii warszawskiej AM. Do takich pacjentów zaliczane są osoby z niewydolnością serca, płuc, nerek, wątroby, powyżej 50. roku życia, gdyż są znacznie bardziej narażone na powikłania grożące śmiercią. W Polsce jest to szansa jedynie dla chorych  mogących znaleźć dawcę komórek - najlepiej wśród najbliższych krewnych. Koszty przekraczają 100 tys. zł.

24 miliony zł na przesiewowe badania onkologiczne

Ministerstwo Zdrowia uruchomiło w tym roku cztery programy wczesnego wykrywania nowotworów piersi, szyjki macicy, jelita grubego i prostaty. Przeznaczyło na nie prawie 19 milionów złotych. Uczestniczące w programach kasy chorych dołożyły jeszcze na ten cel dalsze 5 milionów złotych. Według szacunków koordynatorów programów, badaniami przesiewowymi zostanie objętych 415 tysięcy osób.

Onkolodzy zwracają uwagę na znaczenie skriningu - czyli badań, którym poddają się osoby, u których nie występują żadne niepokojące objawy choroby. - Niestety, w Polsce ciągle jeszcze nie ma zwyczaju poddawania się takim badaniom - ocenia prof. Marek Nowacki, szef Centrum Onkologii.

Lekarzy niepokoi szczególnie wysoka dynamika wzrostu zachorowań na nowotwory jelita grubego. Zapada na nie 10,5 tysiąca osób rocznie, a 7,5 tysiąca - umiera. Wykrywane stany rakowe są w Polsce dwukrotnie bardziej zaawansowane (a więc dające mniejsze szanse na wyleczenie) niż na zachodzie Europy i w USA. - Rak jelita grubego to wśród chorób nowotworowych drugi zabójca - alarmują onkolodzy. Ryzyko zachorowania wzrasta po 50 roku życia. Dlatego każdy powinien poddać się między 50 a 65 rokiem życia kolonoskopii. W ramach programu badań przesiewowych lekarze pierwszego kontaktu będą mieć prawo do wystawiania skierowań na takie badanie.

Trzy pozostałe programy będą realizowane w ten sposób, że samorządy terytorialne lub placówki zdrowotne będą wysyłać zaproszenia do wybranych osób (z grup wiekowych szczególnie zagrożonych poszczególnymi nowotworami). Przedstawiciele ministerstwa i lekarze przyznają, że potrzeby są dużo większe. Ale na objęcie większej grupy osób potrzebne byłyby i większe pieniądze (których nie ma) i większa liczba ośrodków. - Od czegoś trzeba zacząć. To jest program skierowany do ludzi potencjalnie zdrowych. Jeśli ktoś zaobserwuje u siebie jakieś niepokojące objawy, bez żadnego skierowania powinien udać się do onkologa - przypomina prof. Nowacki.

W Polsce na choroby nowotworowe zapada rocznie 110 tysięcy osób. 75 tysięcy umiera. Realizacja programów wczesnego wykrywania raka może uratować - według szacunków onkologów - 10 tysięcy osób.	SOL


#### SUMMARIES ####
#### SUMMARY START ####
123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 938 939 940 941 942 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1177 1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1294 1295 1296 1297 1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 1310 1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318 1319 1320 1321 1322 1323 1324 1325 1326 1327 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1453 1454 1455 1456 1457 1458 1459 1460 1461 1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480 1481 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 1489 1490 1491 1492 1493 1494 1495 1496 1497 1544 1545 2107 2108 2109 2110 2111 2112 2113 2114 2115 2116 2117 2118 2119 2120 2121 2122 2123 2124 2125 2126 2127 2128 2129 2130 2131 2132 2133 2134 2135 2136 2137 2189 2190 2332 2333 2334 2335 2336 2337 2338 2339 2340 2341 2342 2343 2344 2345 2346 2347 2348 2349 2350 2351 2352 2353 2354 2355 2356 2357 2358 2359 2360 2361 2362 2363 2364 2365 2366 2367 2368 2369 2370 2371 2372 2373 2374 2375 2376 2377 2378 2379 2380 2381 2382 2383 2384 2385 2386 2387 2388 2447 2448 3394 3395 3396 3397 3398 3399 3400 3401 3402 3403 3404 3405 3406 3407 3408 3409 3410 3411 3412 3413 3414 3415 3416 3417 3418 3419 3420 3421 3422 3423 3424 3425 3426 3427 3428 3429 3430 3431 3432 3433 3434 3435 3436 3437 3438 3439 3440 3441 3442 3443 3444 3445 3446 3447 3448 3449 3450 3451 3452 3453 3454 3455 3456 3457 3458 3459 3460 3461 3462 3463 3464 3465 3466 3467 3468 3469 3470 3471 3472 3473 3474 3475 3476 3477 3478 3479 3480 3481 3482 3483 3484 3485 3486 3487 3488 3489 3490 3491 3492 3493 3494 3495 3496 3497 3498 3499 3500 3501 3502 3503 3504 3505 3506 3507 3508 3509 3510 3511 3512 3521 3522 3523 3524 3525 3526 3527 3528 3529 3530 3531 3532 3533 3534 3535 3536 3537 3538 3539 3540 3541 3542 3707 3708 3709 3710 3711 3712 3713 3714 3715 3716 3717 3718 3719 3720 3721 3722 3723 3724 3725 3726 3727 3728 3729 3730 3731 3732 3733 3734 3735 3736 3737 3738 3739 3740 3741 3742 3743 3744 3745 3746 3747 3800 3801 3802 3803 3804 3805 3806 3807 3808 3809 3810 3811 3812 3813 3814 3815 3816 3817 3818 3819 3820 3821 3822 3823 3824 3825 3826 3827 3828 3829 3830 3831 3832 3833 3834 3835 3836 3837 3838 3839 3840 3841 3842 3843 3844 3845 3846 3847 3848 3849 3850 3851 3852 3853 3854 3855 3856 3857 3858 3859 3860 3861 3862 3863 3864 3865 3866 3867 3868 3869 3870 3871 3872 3873 3874 3875 3876 3877 3878 3879 3880 3881 3882 3883 3884 3885 3886 3887 3888 3889 3890 3891 3892 3893 3894 3895 3896 3897 3898 3899 3900 3901 3902 3903 3904 3905 3906 3907 3908 3909 3910 3911 3912 3913 3914 3915 3916 3917 3918 3919 3920 3921 3922 3923 3924 3925 3926 3927 3928 3929 3930 3931 3932 3933 3934 3935 3936 3937 3938 3939 3940 3941 3942 3943 3944 3945 3946 3947 3948 3949 3950 3951 3952 3953 3954 3955 3956 3959 3960 3961 3962 3963 3964 3965 3966 3967 3968 3969 3970 3971 3972 3973 3974 3975 3976 3977 3978 3979 3980 3981 3982 3983 3984 3985 3986 3987 3988 3989 3990 3991 3992 3993 3994 3995 3996 3997 3998 3999 4000 4001 4006 4007 4008 4009 4010 4011 4012 4013 4014 4015 4016 4017 4018 4019 4020 4021 4022 4023 4024 4025 4026 4027 4085 4086 4087 4088 4089 4090 4091 4092 4093 4094 4095 4096 4097 4098 4099 4100 4101 4102 4103 4104 4105 4106 4107 4108 4109 4110 4111 4112 4113 4114 4115 4116 4117 4118 4119 4120 4121 4122 4123 4124 4125 4126 4127 4128 4129 4130 4131 4132 4133 4134 4135 4136 4137 4138 4139 4140 4141 4142 4143 4144 4145 4146 4147 4148 4149 4150 4151 4152 4153 4154 4155 4156 4157 4158 4159 4160 4161 4162 4163 4164 4165 4166 4167 4168 4169 4170 4171 4172 4173 4174 4175 4176 4177 4178 4179 4180 4181 4182 4183 4184 4185 4186 4187 4188 4189 4190 4191 4192 4193 4194 4195 4196 4197 4198 4199 4200 4201 4202 4203 4204 4516 4517 4518 4519 4520 4521 4522 4523 4524 4525 4526 4527 4528 4529 4530 4531 4532 4533 4534 4535 4536 4537 4538 4539 4540 4541 4542 4543 4544 4545 4546 4547 4548 4549 4550 4551 4552 4553 4554 4555 4556 4557 4558 4559 4560 4561 4562 4563 4564 4565 4566 4567 4568 4569 4570 4571 4572 4573 4574 4575 4576 4577 4578 4579 4580 4581 4582 4583 4584 4585 4586 4587 4588 4589 4590 4591 4592 4593 4594 4595 4596 4597 4598 4599 4600 4601 4602 4603 4604 4605 4606 4607 4608 4609 4610 4611 4612 4613 4614 4615 4616 4617 4618 4619 4620 4621 4622 4623 4624 4652 4653 5095 5096 5097 5098 5099 5100 5101 5102 5103 5104 5105 5106 5107 5108 5109 5110 5111 5112 5113 5114 5115 5116 5117 5118 5119 5120 5121 5122 5123 5124 5125 5126 5127 5128 5129 5130 5131 5132 5133 5134 5135 5136 5137 5138 5139 5140 5141 5142 5143 5144 5145 5146 5147 5148 5149 5150 5151 5152 5153 5154 5155 5156 5157 5158 5159 5160 5161 5162 5163 5164 5165 5166 5167 5168 5169 5170 5171 5172 5173 5174 5175 5176 5177 5178 5179 5180 5181 5182 5183 5184 5282 5283 7178 7179 7180 7181 7182 7183 7184 7185 7186 7187 7188 7189 7190 7191 7223 7224 7225 7226 7227 7228 7229 7230 7231 7232 7233 7234 7235 7236 7237 7238 
#### SUMMARY END ####
#### SUMMARY START ####
123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 1177 1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1294 1295 1296 1297 1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 1310 1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318 1319 1320 1321 1322 1323 1324 1325 1326 1327 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 2112 2113 2114 2115 2116 2117 2118 2119 2120 2121 2122 2123 2124 2125 2126 2127 2128 2129 2130 2131 2132 2133 2134 2135 2136 2137 2189 2190 3414 3415 3416 3417 3418 3419 3420 3421 3422 3423 3424 3425 3426 3427 3428 3429 3430 3431 3432 3433 3434 3435 3436 3437 3438 3439 3440 3441 3442 3443 3444 3445 3446 3447 3448 3449 3450 3451 3452 3453 3454 3455 3456 3457 3458 3459 3460 3461 3462 3463 3464 3465 3466 3467 3468 3469 3470 3471 3472 3473 3474 3475 3476 3477 3478 3479 3480 3481 3482 3483 3484 3485 3486 3487 3488 3489 3490 3491 3492 3493 3494 3495 3496 3497 3498 3499 3500 3501 3502 3503 3504 3505 3506 3507 3508 3509 3510 3511 3512 3521 3522 3523 3524 3525 3526 3527 3528 3529 3530 3531 3532 3533 3534 3535 3536 3537 3538 3539 3540 3541 3542 3707 3708 3709 3710 3711 3712 3713 3714 3715 3716 3717 3718 3719 3724 3725 3726 3727 3728 3729 3801 3802 3803 3804 3805 3806 3807 3808 3809 3810 3811 3812 3813 3814 3815 3816 3817 3818 3819 3820 3821 3822 3823 3824 3827 3828 3829 3830 3831 3832 3833 3834 3835 3836 3837 3838 3839 3840 3841 3842 3843 3844 3845 3846 3847 3848 3849 3850 3851 3852 3853 3854 3855 3856 3857 3858 3859 3860 3861 3862 3863 3864 3865 3866 3867 3868 3869 3870 3871 3872 3873 3874 3875 3876 3877 3878 3879 3880 3881 3882 3883 3884 3885 3886 3887 3888 3889 3890 3891 3892 3893 3894 3895 3896 3897 3898 3899 3900 3901 3902 3903 3904 3905 3906 3907 3908 3909 3910 3911 3912 3913 3914 3915 3916 3917 3918 3919 3920 3921 3922 3923 3924 3925 3926 3927 3928 3929 3930 3931 3932 3933 3934 3935 3936 3937 3938 3939 3940 3941 3942 3943 3944 3945 3946 3947 3948 3949 3950 3951 3952 3953 3954 3955 3956 3959 3960 3961 3962 3963 3964 3965 3966 3967 3968 3969 3970 3971 3972 3973 3974 3975 3976 3977 3978 3979 3980 3981 3982 3983 3984 3985 3986 3987 3988 3989 3990 4085 4086 4087 4088 4089 4090 4091 4092 4102 4103 4104 4105 4106 4107 4108 4109 4110 4111 4112 4113 4114 4115 4116 4117 4118 4119 4120 4121 4122 4123 4124 4125 4126 4127 4128 4129 4130 4131 4132 4133 4134 4135 4136 4137 4138 4139 4140 4141 4142 4143 4144 4203 4204 4516 4517 4518 4519 4520 4521 4522 4523 4528 4529 4530 4531 4532 4533 4534 4535 4536 4537 4538 4539 4540 4541 4542 4543 4544 4545 4546 4547 4548 4549 4550 4551 4558 4559 4560 4561 4562 4563 4564 4565 4566 4567 4568 4569 4570 4571 4572 4573 4574 4575 4576 4577 4578 4579 4580 4581 4582 4583 4584 4585 4586 4587 4588 4589 4590 4591 4592 4593 4594 4595 4596 4597 4598 4599 4600 4601 4602 4603 4604 4605 4606 4607 4608 4609 4652 
#### SUMMARY END ####
#### SUMMARY START ####
123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 2190 3414 3415 3416 3417 3418 3419 3420 3421 3422 3423 3424 3425 3426 3427 3428 3429 3430 3431 3432 3433 3434 3435 3436 3437 3438 3439 3440 3441 3442 3443 3444 3445 3446 3447 3448 3449 3450 3451 3452 3453 3454 3455 3456 3457 3458 3459 3460 3461 3462 3463 3464 3465 3466 3467 3468 3469 3470 3471 3472 3473 3474 3475 3476 3477 3478 3479 3480 3481 3482 3483 3484 3485 3486 3487 3488 3489 3490 3491 3492 3493 3494 3495 3496 3497 3498 3499 3500 3501 3502 3503 3504 3505 3506 3507 3508 3509 3510 3511 3512 3521 3522 3523 3524 3525 3526 3527 3528 3529 3530 3531 3532 3533 3534 3535 3536 3537 3538 3539 3540 3541 3542 3707 3708 3709 3710 3711 3712 3713 3714 3715 3716 3717 3718 3719 3724 3725 3726 3727 3728 3729 3801 3802 3803 3804 3805 3806 3807 3808 3809 3810 3811 3812 3813 3814 3815 3816 3817 3818 3819 3820 3821 3822 3823 3824 3827 3828 3829 3830 3831 3832 3833 3834 3835 3836 3837 3838 3839 3840 3841 3842 3843 3844 3845 3846 3847 3848 3849 3850 3851 3852 3853 3854 3855 3856 3857 3858 3859 3860 3861 3862 3959 3960 3961 3962 3963 3964 3965 3966 3967 3968 3969 3970 3971 3972 3973 3974 3975 3976 3977 3978 3979 3980 3981 3982 3983 3984 3985 3986 3987 3988 3989 3990 4085 4086 4516 4517 4518 4519 4520 4521 4522 4523 4528 4529 4530 4531 4532 4533 4534 4535 4536 4537 4538 4539 4540 4541 4542 4543 4544 4545 4546 4547 4548 4549 4550 4551 4558 4559 4560 4561 4562 4563 4564 4565 4566 4567 4568 4569 4570 4571 4572 4573 4574 4575 4576 4577 4578 4579 4580 4581 4582 4583 4584 4585 4586 4587 4588 4589 4590 4591 4592 4593 4594 4595 4596 4597 4598 4599 4600 4601 4602 4603 4604 4605 4606 4607 4608 4652 
#### SUMMARY END ####
