MEDYCYNA

Nowe środki farmaceutyczne mogą bez powikłań likwidować ból

Superaspiryna w natarciu

RYS. MAREK KONECKI

ZBIGNIEW WOJTASIŃSKI

Amerykańskie koncerny farmaceutyczne wprowadzają do sprzedaży nowej generacji środki przeciwbólowe, reklamowane jako "superaspiryna". Leki te przeznaczone są dla ludzi cierpiących na choroby reumatyczne, ale podejrzewa się, że mogą być też przydatne w zapobieganiu chorobie Alzheimera oraz rakowi jelit. W Polsce tymczasem wycofywane są przestarzałe preparaty - m.in. popularne tabletki od bólu głowy "z krzyżykiem".

Leki przeciwbólowe, w tym głównie tzw. niesteroidowe środki przeciwzapalne, są jednymi z najczęściej stosowanych farmaceutyków. Jedynie z powodu schorzeń stawów co roku udzielanych jest w Polsce 15 mln porad oraz wypisywanych jest 14 mln recept (na całym świecie - ponad 480 mln). Jeszcze więcej tego typu leków zażywanych jest przez chorych we własnym zakresie - bez recepty. Tym bardziej, że są pomocne w uśmierzaniu innych często występujących dolegliwości, jak bóle głowy oraz kręgosłupa. Są dość bezpieczne, ale nie pozbawione działań niepożądanych, szczególnie gdy są stosowane przewlekle lub w większych dawkach. Stąd coraz większe zainteresowanie preparatami skutecznymi, a jednocześnie najmniej szkodliwymi. Taki jest też powód od dawna już oczekiwanej w kraju decyzji wycofania z użycia starszej generacji leków przeciwbólowych zawierających fenacetynę, jak tabletki z krzyżykiem oraz pyralgina.

Ostrożnie z lekami

Przewodniczący Komisji Rejestracji Leków Aleksander Mazurek zapowiedział, że środki te znikną z polskiego rynku prawdopodobnie w ciągu pół roku - do wyczerpania się zapasów. Tak postąpiono już przed wieloma laty w większości innych krajów, jak tylko zaczęto podejrzewać, że mogą one doprowadzić do przewlekłej niewydolności nerek - tzw. zespołu nerki analgetycznej. Według danych europejskich, cierpi z tego powodu od 2,5 do 44 proc. pacjentów wymagających hemodializy (podłączenia do sztucznej nerki). Nie wiadomo, jak dużo takich chorych jest w Polsce. "Przewodnik farmakoterapii" zwraca jedynie uwagę, że okoliczności powstania tego uszkodzenia nie są w pełni wyjaśnione. "Przypisywanie roli jedynego winowajcy fenacetynie nie potwierdziło się: w wielu krajach po jej wycofaniu częstość uszkodzeń nerek zmniejszyła się tylko nieznacznie." U wielu chorych odstawienie leku prowadzi do częściowego cofnięcia się zmian. Dlatego za bardziej ryzykowne uznaje się długotrwałe i systematyczne (zwłaszcza codziennie) przyjmowanie dużych dawek wszelkich preparatów przeciwbólowych, zwłaszcza więcej niż tylko jednego.

Z tym większym zainteresowaniem oczekiwane jest wprowadzenie nowej generacji pochodnych aspiryny. Ich producenci twierdzą, że zachowują one niektóre zalety popularnej pigułki, ale pozbawione są jej podstawowej wady: przy dłuższym zażywaniu nie wywołują dolegliwości przewodu pokarmowego - bólów, nudności, wymiotów i zaburzeń trawienia lub pobolewania wątroby. Takim lekiem jest Celebrex amerykańskiej firmy Searl, zarejestrowany w grudniu 1998 r. przez amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) w leczeniu gośćca (choroby zwyrodnieniowej stawów) oraz reumatoidalnego zapalenia stawów (choroby autoimmunologicznej). Przewiduje się, że jeszcze w tym roku ma być dopuszczony do sprzedaży Vioxx koncernu farmaceutycznego MSD, a w przygotowaniu jest kilkanaście innych środków o podobnym działaniu takich potentatów, jak Johnson & Johnson oraz GlaxoWellcome. W Polsce jak na razie dostępny jest jedynie Meloxicam niemieckiej firmy Boehringer Ingelheim, wskazany do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zwyrodnieniowej stawów, lumbago, postrzału oraz dny.

Fatalne powikłania

Aspiryna jest jednym z najczęściej stosowanych środków i na pewno takim pozostanie, jednak ze względu na ryzyko powikłań coraz częściej wypierana jest w niektórych dolegliwościach przez inne farmaceutyki. Przykładem jest paracetamol, nie powodujący zaburzeń jelito-żołądkowych, zalecany w łagodzeniu lekkich i średnich bólów, raczej nie związanych z procesami zapalnymi, jak bóle menstruacyjne i urazy, a także bóle głowy, zębów i kręgosłupa. Polecany jest nawet w bólach reumatoidalnych, gdy nie pomaga użycie jednego niesteroidowego leku przeciwzapalnego, bo włączenie jeszcze jednego preparatu o podobnym działaniu ze względu na powikłania nie jest wskazane.

Nową konkurencją dla kwasu acetylosalicylowego mogą być "superaspiryny", przydatne np. w uśmierzaniu dolegliwości wywołanych przez schorzenia reumatyczne. Cierpiący na nie ludzie muszą całymi latami zażywać środki przeciwbólowe, głównie niesteroidowe leki przeciwzapalne, powodujące u co trzeciego chorego uszkodzenia śluzówki żołądka. Co jest tym bardziej niepokojące, że u wielu z nich wykrywane są dopiero wtedy, gdy wywołują krwawienia wewnętrzne. W Polsce nie jest znana liczba tego rodzaju powikłań. Wiadomo jedynie, że w USA wskutek ich zażywania co roku 100 tys. chorych trafia do szpitala z powodu wrzodów przewodu pokarmowego, a u 10-20 tys. chorych doprowadzają one do zgonu. Według dr Gurkipala Singha z Uniwersytetu Stanforda w Kalifornii, tragedie zdarzają się częściej niż zgony spowodowane astmą, rakiem szyjki macicy oraz czerniakiem skóry.

Wprowadzane obecnie leki nowej generacji powinny być mniej szkodliwe, gdyż mają to samo działanie terapeutyczne - przeciwzapalne i przeciwbólowe, a przy tym zmniejszają ryzyko powikłań przewodu pokarmowego. W ich opracowaniu uczeni wykorzystali odkrycie, iż niesteroidowe leki przeciwzapalne w różnym stopniu hamują działanie dwóch enzymów cykloksygenazy (COX-1 oraz COX-2), wykorzystywanych do produkcji prostaglandyn: pierwszy osłania przewód pokarmowy, a drugi uczestniczy w procesach zapalnych. Wystarczyło zatem zastosować preparat, który działa selektywnie - tylko na jeden enzym (COX-2), związany tylko z procesami zapalnymi. U zdrowego człowieka enzym ten występuje tylko w śladowych ilościach, pod wpływem zapalenie nasila ból i wydłuża stan zapalny. Wystarczy zatem zablokować jego działanie, by uniknąć działań niepożądanych, wywołanych hamowaniem enzymu COX-1, biorącego udział w ochronie żołądka, nerek i utrzymaniu prawidłowej krzepliwości krwi.

Nadzieje i kontrowersje

Pierwsze wybiórczo działające środki hamują działanie niepożądanego enzymu 100 razy silniej niż COX-1. Kolejne preparaty mają być jeszcze bardziej skuteczne. Będą przydatne zarówno w leczeniu reumatyzmu, jak i bólów zębów, bólów pooperacyjnych oraz dolegliwości menstruacyjnych, a nawet w zapobieganiu chorobie Alzheimera oraz rakowi jelita grubego. Jednak nie wszyscy specjaliści się z tym zgadzają. Krytycy twierdzą, że leki te nie zostały jeszcze dostatecznie przebadane. Enzym COX-2 prawdopodobnie nie jest wyłącznie "czarną owcą", gdyż pełni w organizmie również ważne funkcje - w nerkach, naczyniach krwionośnych, kościach, szpiku kostnym oraz w mózgu. Jej blokowanie może zatem wywoływać inne, nie znane jeszcze powikłania, np. zaburzenia pracy nerek oraz odnowy tkanki kostnej.

Środki te nie zastąpią tradycyjnej aspiryny, która blokując enzym COX-1 obniża krzepliwość krwi, a tym samym zmniejsza ryzyko zawału serca oraz udaru niedokrwiennego mózgu. Zawsze zatem będzie pomocna w profilaktyce chorób układu krążenia, co potwierdzają opublikowane niedawno przez "JAMA" badania Jiang He z Uniwersytetu Chicagowskiego. Poza tym superaspiryny nie zawsze tak skutecznie likwiduję bóle, jak starsze leki. Nie będą zatem lepszą ofertą dla każdego chorego. Mogą jednak okazać się niezastąpione u tych osób, które muszą przewlekłe zażywać środki przeciwbólowe. 


#### SUMMARIES ####
#### SUMMARY START ####
557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1355 1356 1357 1358 1359 1360 1361 1362 1363 1364 1365 1366 1367 1368 1369 1370 1371 1372 1373 1374 1375 1376 1377 1420 1421 1422 1423 1424 1425 1426 1427 1428 1429 1430 1431 1432 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 1441 1442 1443 1444 1445 1446 1447 1448 1449 1450 1451 1452 1453 1454 1455 1456 1457 1458 1459 1460 1461 1758 1759 1760 1761 1762 1763 1764 1765 1766 1767 1768 1769 1770 1771 1772 1773 1774 1775 1776 1777 1778 1779 1780 1781 1782 1783 1784 1785 1786 1787 1788 1789 1790 1791 1792 1793 1794 1795 1796 1797 1798 1799 1800 1801 1802 1803 1804 1805 1806 1807 1808 1809 1810 1811 1812 1848 1849 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 2032 2033 2034 2035 2036 2037 2038 2326 2327 2328 2329 2330 2331 2332 2333 2334 2335 2336 2337 2338 2339 2340 2341 2342 2343 2344 2345 2346 2347 2348 2349 2350 2351 2352 2353 2354 2355 2356 2357 2358 2359 2360 2361 2362 2363 2364 2365 2366 2367 2368 2369 2370 2371 2372 2373 2374 2375 2376 2377 2378 2379 2380 2381 2382 2383 2384 2385 2386 2387 2388 2389 2390 2391 2392 2393 2394 2395 2396 2397 2398 2399 2400 2401 2402 2403 2597 2598 2612 2613 2614 2615 2616 2617 2618 2619 2620 2621 2622 2623 2624 2625 2626 2627 2628 2629 2630 2631 2632 2633 2634 2635 2636 2637 2638 2639 2640 2641 2642 2643 2644 2645 2646 2647 2648 2649 2650 2651 2652 2653 2654 2655 2656 2657 2658 2659 2660 2661 2662 2663 2664 2665 2666 2667 2668 2669 2670 2671 2672 2673 2674 2675 2676 2677 2678 2679 2680 2681 2682 2683 2684 2685 2686 2687 2688 2689 2690 2691 2692 2693 2694 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710 2711 2712 2713 2714 2715 2716 2717 2718 2719 2720 2721 2722 2813 2814 2815 2816 2817 2818 2819 2820 2821 2822 2823 2824 2825 2826 2827 2828 2829 2830 2831 2832 2833 2834 2835 2836 2837 2838 2839 2840 2841 2842 2843 2844 2845 2846 2847 2848 2849 2850 2851 2852 2853 2854 2855 2856 2857 2858 2859 2860 2861 2862 2863 2864 2865 2866 2867 2868 2869 2870 2871 2872 2873 2874 2875 2876 2877 2878 2879 2880 2881 2882 2956 2957 3686 3687 3688 3689 3690 3691 3692 3693 3694 3695 3696 3697 3698 3699 3700 3701 3702 3703 3704 3705 3706 3707 3708 3709 3710 3711 3712 3713 3714 3715 3716 3717 3718 3719 3720 3721 3722 3723 3724 3725 3726 3727 3728 3729 3730 3731 3732 3733 3734 3735 3736 3737 3738 3739 3768 3769 3770 3771 3772 3773 3774 3775 3776 3777 3778 3779 3780 3781 3782 3783 3784 3785 3786 3787 3788 3789 3790 3791 3792 3793 3794 3795 3796 3797 3798 3799 3800 3801 3802 3803 3804 3805 3806 3807 3808 3809 3810 3811 3812 3813 3814 3815 3816 3817 3818 3819 3820 3821 3822 3823 3824 3825 3826 3827 3828 3829 3830 3831 3832 3833 3834 3835 3836 3866 3867 3868 3869 3870 3871 3872 3873 3874 3875 3876 3877 3878 3879 3880 3881 3882 3883 3884 3885 3886 3887 3888 3889 3890 3891 3892 3893 3894 3895 3896 3897 3898 3899 3900 3901 3902 3903 3904 3905 3906 3907 3908 3909 3910 3911 3912 3913 3914 3915 3916 3917 3918 3919 3920 3921 3922 3923 3924 3925 3926 3927 3928 3929 3930 3931 3932 3933 3934 3935 3936 3937 3938 3939 3940 3941 3942 3943 3944 3945 3946 3947 3948 3949 3950 3951 3952 3953 3954 3955 3956 3957 3958 3959 3960 3961 3962 3963 3964 3965 3966 3967 3968 3969 3970 3971 3972 3973 3974 3975 3976 3977 3978 3979 3980 3981 3982 3983 3984 3985 3986 3987 3988 3989 3990 3991 3992 3993 3994 3995 3996 3997 3998 3999 4000 4001 4002 4003 4004 4005 4006 4007 4008 4009 4127 4349 4350 4351 4352 4353 4354 4355 4356 4357 4358 4359 4360 4361 4362 4363 4364 4365 4366 4367 4368 4369 4370 4371 4372 4373 4374 4375 4376 4377 4378 4379 4380 4381 4382 4383 4384 4385 4386 4387 4388 4389 4390 4391 4392 4393 4394 4395 4396 4397 4398 4399 4400 4401 4402 4403 4404 4405 4406 4407 4408 4409 4410 4411 4412 4413 4414 4415 4416 4417 4418 4419 4420 4421 4422 4423 4424 4425 4426 4427 4428 4429 4430 4431 4432 4433 4434 4435 4436 4437 4438 4439 4440 4441 4442 4443 4444 4445 4446 4447 4448 4449 4450 4451 4452 4453 4454 4455 4456 4457 4458 4459 4460 4461 4462 4463 4464 4465 4466 4467 4468 4469 4470 4471 4472 4473 4474 4475 4476 4477 4478 4479 4480 4481 4482 4483 4484 4485 4486 4487 4488 4489 4490 4491 4492 4493 4494 4495 4496 4497 4498 4499 4500 4501 4502 4503 5228 5229 5230 5231 5232 5233 5234 5235 5236 5237 5238 5239 5240 5241 5242 5243 5244 5245 5246 5247 5248 5249 5250 5251 5252 5253 5254 5255 5256 5257 5258 5259 5260 5261 5262 5263 5264 5265 5266 5267 5268 5269 5270 5271 5272 5273 5274 5275 5413 5414 5415 5416 5417 5418 5419 5420 5421 5422 5423 5424 5425 5426 5427 5428 5429 5430 5431 5432 5433 5434 5435 5436 5437 5438 5439 5440 5441 5442 5443 5444 5445 5446 5447 5448 5449 5450 5451 5452 5453 5454 5455 5456 5457 5458 5459 5460 5461 5462 5463 5464 5465 5466 5467 5468 5469 5470 5471 5472 5473 5474 5475 5476 5477 5478 5479 5480 5481 5482 5483 5484 5485 5486 5487 5488 5489 5490 5491 5492 5493 5494 5495 5496 5497 5498 5499 5500 5501 5502 5503 5504 5505 5506 5507 5508 5509 5510 5511 5512 5513 5514 5515 5516 5517 5518 5519 5520 5521 5522 5523 5524 5525 5526 5527 5528 5529 5530 5531 5532 5533 5534 5535 5536 5537 5538 5539 5540 5541 5542 5543 5544 5545 5546 5547 5548 5549 5550 5551 5552 5553 5554 5555 5556 5557 5558 5559 5560 5561 5705 5706 5707 5708 5709 5710 5711 5712 5713 5714 5715 5718 5719 5720 5721 5722 5723 5724 5725 5726 5727 5728 5729 5730 5731 5732 5733 5734 5735 5736 5737 5738 5739 5740 5741 5742 5743 5744 5745 5746 5747 5748 5749 5750 5751 5752 5753 5754 5755 5756 5757 5758 5759 5760 5761 5762 5763 5764 5765 5766 5767 5768 5769 5839 5840 6297 6298 6299 6300 6301 6302 6303 6304 6305 6306 6307 6308 6309 6310 6311 6312 6313 6314 6315 6316 6317 6318 6319 6320 6321 6322 6323 6324 6325 6326 6327 6328 6329 6330 6331 6332 6333 6334 6335 6336 6337 6338 6339 6340 6341 6342 6343 6344 6345 6346 6347 6348 6349 6350 6351 7329 7330 7331 7332 7333 7334 7335 7336 7337 7338 7339 7340 7341 7342 7343 7344 7345 7346 7407 7408 7409 7410 7417 7418 7419 7420 7421 7422 7423 7424 7425 7426 7427 7428 7429 7430 7431 7432 7433 7434 7435 7436 7437 7438 7439 7440 7441 7442 7443 7444 7445 7446 7447 7448 7449 7450 7451 7452 7453 7454 7455 7456 7457 7458 7459 7460 7461 7462 7463 7464 7465 7466 7467 7468 7469 7470 7471 7472 7473 7474 7475 7476 7477 7478 7479 7480 7481 7482 7483 7484 7485 7486 7487 7488 7489 7490 7491 7492 7493 7494 7495 7496 7497 7498 7499 7500 7501 7502 7503 7504 7505 7506 7507 7508 7509 7510 7511 7512 7513 7514 7515 7516 7517 7518 7519 7520 7521 7522 7523 7524 7525 7526 7527 7528 7529 7530 7531 7532 7533 7534 7535 7536 7537 7538 7539 7540 7541 7542 7543 7544 7545 7546 7547 7548 7549 7550 7551 7552 7553 7554 7555 
#### SUMMARY END ####
#### SUMMARY START ####
557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1425 1426 1427 1428 1429 1430 1431 1432 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 1441 1442 1443 1444 1445 1848 1849 2597 2598 2612 2613 2614 2615 2616 2617 2618 2619 2620 2621 2622 2623 2624 2625 2626 2627 2628 2629 2630 2631 2632 2633 2634 2635 2636 2637 2638 2639 2640 2641 2642 2643 2644 2645 2646 2647 2648 2649 2650 2651 2652 2653 2654 2655 2656 2657 2658 2659 2660 2661 2662 2663 2664 2665 2666 2667 2668 2669 2670 2671 2672 2673 2674 2675 2676 2677 2678 2679 2680 2681 2682 2683 2684 2685 2686 2687 2688 2689 2690 2691 2692 2693 2694 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710 2711 2712 2713 2714 2715 2716 2717 2718 2719 2720 2721 2722 2813 2814 2815 2816 2817 2818 2819 2820 2821 2822 2823 2824 2825 2826 2827 2828 2829 2830 2831 2832 2833 2834 2835 2836 2837 2838 2839 2840 2841 2842 2843 2844 2845 2846 2847 2848 2849 2850 2851 2852 2853 2854 2855 2856 2857 2858 2859 2860 2861 2862 2863 2864 2865 2866 2867 2868 2869 2870 2871 2872 2873 2874 2875 2876 2877 2878 2879 2880 2881 2882 2956 2957 3686 3687 3688 3689 3690 3691 3692 3693 3694 3777 3778 3779 3780 3781 3782 3783 3784 3785 3786 3787 3788 3789 3790 3791 3792 3793 3794 3795 3796 3797 3798 3799 3800 3801 3802 3803 3804 3805 3806 3807 3808 3809 3810 3811 3812 3813 3814 3815 3816 3817 3818 3819 3820 3821 3822 3823 3824 3825 3826 3827 3828 3829 3830 3831 3832 3833 3834 3835 3836 3866 3867 3868 3869 3870 3871 3872 3873 3874 3875 3876 3877 3878 3879 3880 3881 3882 3883 3884 3885 3886 3887 3888 3889 3890 3891 3892 3893 3894 3895 3896 3897 3898 3899 3900 3901 3902 3903 3904 3905 3906 3907 3908 3909 3910 3911 3912 3913 3914 3915 3916 3917 3919 3920 3921 3922 3923 3924 3925 3926 3927 3928 3929 3930 3931 3932 3933 3934 3935 3936 3937 3938 3939 3940 3941 3942 3943 3944 3945 3946 3947 3948 3949 3950 3951 3952 3953 3954 3955 3956 3957 3958 3959 3960 3961 4127 4353 4354 4355 4356 4357 4358 4359 4360 4361 4362 4363 4364 4365 4366 4367 4368 4369 4370 4371 4372 4373 4374 4375 4376 4377 4378 4379 4380 4381 4382 4383 4384 4385 4386 4387 4388 4389 4390 4391 4392 4393 4394 4395 4396 4397 4398 4399 4400 4401 4402 4403 4404 4405 4406 4407 4408 4409 4410 4411 4412 4413 4414 4415 4416 4417 4418 4419 4502 4503 5228 5229 5230 5231 5232 5233 5234 5235 5236 5237 5238 5239 5240 5241 5242 5243 5244 5245 5246 5247 5248 5249 5250 5251 5252 5253 5254 5255 5256 5257 5258 5259 5260 5261 5262 5263 5264 5265 5266 5267 5268 5269 5270 5271 5272 5273 5274 5275 5413 5414 7329 7330 7331 7332 7333 7334 7335 7336 7337 7338 7339 7340 7341 7342 7343 7344 7345 7346 7407 7408 7409 7410 7417 7418 7419 7420 7421 7422 7423 7424 7425 7426 7427 7428 7429 7430 7431 7432 7433 7434 7435 7436 7437 7438 7439 7440 7441 7442 7443 7444 7445 7446 7447 7448 7449 7450 7451 7452 
#### SUMMARY END ####
#### SUMMARY START ####
557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 632 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 2597 2598 2612 2613 2614 2615 2616 2617 2618 2619 2620 2621 2622 2623 2624 2625 2626 2627 2628 2629 2630 2631 2632 2633 2634 2635 2636 2637 2638 2639 2640 2641 2642 2643 2644 2645 2646 2647 2648 2649 2650 2651 2652 2653 2654 2655 2656 2657 2658 2659 2660 2661 2662 2663 2664 2665 2666 2667 2668 2669 2670 2671 2672 2673 2674 2675 2676 2677 2678 2679 2680 2681 2682 2683 2684 2685 2686 2687 2688 2689 2690 2691 2692 2693 2694 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710 2711 2712 2713 2714 2715 2716 2717 2718 2719 2720 2721 2722 2813 2814 2815 2816 2817 2818 2819 2820 2821 2822 2823 2824 2825 2826 2827 2828 2829 2830 2831 2832 2833 2834 2835 2836 2837 2838 2839 2840 2841 2842 2843 2844 2845 2846 2847 2848 2849 2850 2851 2852 2853 2854 2855 2856 2857 2858 2859 2860 2861 2862 2863 2864 2865 2866 2867 2868 2869 2870 2871 2872 2873 2874 2875 2876 2877 2878 2879 2880 2881 2882 2956 2957 7329 7330 7331 7332 7333 7334 7335 7336 7337 7338 7339 7340 7341 7342 7343 7344 7345 7346 7407 7408 7409 7410 7417 7418 7419 7420 7421 7422 7423 7424 7425 7426 7427 7428 7429 7430 7431 7432 7433 7434 7435 7436 7437 7438 7439 7440 7441 7442 7443 7444 7445 7446 7447 7448 7449 7450 7451 7452 
#### SUMMARY END ####
