NAUKA

Terapia genetyczna może doprowadzić do zmodyfikowania ludzkiego gatunku

Homo sapiens geneticus

ZBIGNIEW WOJTASIŃSKI

Po wyhodowaniu małpy z fragmentem DNA meduzy, jedynie kwestią czasu są manipulacje genetyczne w zarodku człowieka, a nawet w ludzkich komórkach rozrodczych. Taka perspektywa jest znacznie większym wyzwaniem dla ludzkości niż możliwość sklonowania człowieka. Może doprowadzić do zmodyfikowania homo sapiens i wytworzenia nowego gatunku.

"Science" poinformował wczoraj, że specjaliści Centrum Badania Naczelnych w Oregonie doprowadzili do narodzin rezusa o imieniu ANDi poczętego z jajeczka, do którego przemycili gen powodujący, że jego komórki świecą na zielono pod wpływem światła fluorescencyjnego ("Rz" 12.01.). Nie ma już wątpliwości, że podobnie do genomu naczelnych można wprowadzać także inne geny. A jeśli jest to możliwe u małp, już wkrótce podobne próby będzie można przeprowadzić także u ludzi.

Manipulacje w łonie matki

Prof. French Anderson z Uniwersytetu Południowej Kalifornii, nazywany ojcem terapii genowej, uważa, że będzie gotowy do przeprowadzanie pierwszych takich doświadczeń u ludzi w ciągu trzech lat. Podobnie zaawansowane badania prowadzą także inni specjaliści. Charles Coutelle z Imperial College School w Londynie zamierza je rozpocząć za 4-5 lat. Obaj naukowcy czekają już tylko na uzyskanie zezwolenia na przeprowadzenie pierwszych prób klinicznych. Podanie w tej sprawie od prof. Andersona w 1998 r. wpłynęło do amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH).

W żadnym kraju nie ma przyzwolenia dla takich praktyk, ale nie wszędzie - tak jak w Polsce - wprowadzono przepisy prawne w pełni regulujące granice manipulacji genetycznych w ludzkich komórkach. Tak czy inaczej należy liczyć się z tym, że stopniowo będą one rozluźniane, bo coraz większe jest zainteresowanie terapią genową - jedyną metodą leczenia chorób dziedzicznych.

Najpierw będą wykonywane jedynie modyfikacje genetyczne w łonie matki - u rozwijającego się płodu. Uczeni chcą w ten sposób zapobiec rozwinięciu schorzeń, które zostaną wykryte podczas badań prenatalnych. Jest to najlepszy okres na przeprowadzenie takiego zabiegu, gdyż znacznie skuteczniej jest leczyć niektóre choroby przed narodzinami dziecka - zanim w pełni się rozwiną. Przykładem jest mukowiscydoza, wywołana mutacją tylko jednego genu, doprowadzającą do przedwczesnego zgonu na skutek powikłań płuc i trzustki (prawdopodobnie cierpiał na nią Chopin).

Metoda ta ma być bezpieczniejsza niż wykonywana od ponad 10 lat terapia genowa u dzieci i dorosłych. Do organizmu rozwijającego się płodu łatwiej jest przemycić brakujące geny za pośrednictwem niegroźnych wirusów. Nie ma bowiem tak dużego ryzyka, że wywołają one gwałtowną reakcję układu odpornościowego, co zdarzyło się w Pensylwanii u 18-letniego Jesse Gelsingera, który cierpiał na zaburzenie metaboliczne spowodowane brakiem enzymu rozkładającego w wątrobie szkodliwe produkty przemiany materii. Wprowadzone geny powinny być też aktywne przez całe życie, a nie tylko np. przez kilka miesięcy, tak jak przy obecnie stosowanej genoterapii. Powinny być też czynne w większej liczbie odpowiednich komórek, a to zwiększa skuteczność leczenia.

Naprawianie embrionów

Potwierdziły to badania na owcach, którym na etapie życia zarodkowego uczeni przemycili gen kodujący czynnik krzepnięcia krwi IX: wytwarzał on 80 proc. potrzebnego białka, co oznacza całkowite wyleczenie. Specjaliści Szpitala Dziecięcego w Columbus (Ohio) przeprowadzili też na makakach pierwszą udaną próbę transferu genu do znajdującego się w macicy zarodka. - Eksperyment ten przekonuje, że również u ludzi za kilka lat będzie można bezpiecznie wykonywać terapię genową płodu w łonie matki - twierdzi dr Bruce A. Bunnell.

Przy takiej argumentacji trudno będzie utrzymać bezwzględny zakaz manipulacji genetycznych w komórkach somatycznych płodu. Nawet jeśli grożą one tym, że przypadkowo może dojść do zmodyfikowania komórek rozrodczych, za pośrednictwem których geny są przekazywane z pokolenia na pokolenie. Trzeba jednak pamiętać. że takie zaburzenia mogą wywołać także stosowane obecnie metody leczenia, np. wykorzystywana u chorych na raka chemioterapia. Nikt jednak z tego powodu jej nie zabrania. Poza tym nie można wykluczyć, że do komórek rozrodczych przypadkowo przeniknęły już geny przemycane za pomocą stosowanej terapii genowej.

Przyznało to Amerykańskie Towarzystwo Postępu Nauk (AAAS) w raporcie opublikowanym jesienią 2000 r. Tak samo podejrzewa się, że przypadkowo mogło już dojść do sklonowania człowieka - podczas od ponad 20 lat wykonywanych zabiegów sztucznego zapłodnienia. Nikt jednak nie zwracał na to uwagi, bo do czasu wyhodowania przed prawie 5 laty owcy Dolly biolodzy byli przekonani, że klonowanie ssaków z komórek somatycznych nie jest możliwe.

Niektórzy specjaliści proponują, by jak najszybciej dokładnie określić granice, których terapia genowa nie będzie mogła przekroczyć: w jakich chorobach można ją stosować, by nie wkroczyć na drogę eugeniki - genoterapii kosmetycznej. Nie wiemy jeszcze na ile jest ona możliwe, ale już teraz przed tego rodzaju dążeniami ostrzega raport największego towarzystwa naukowego, jakim jest AAAS. - Na obecnym etapie badań dziedziczone modyfikacje genetyczne są zbyt niebezpieczne i jako takie nieodpowiedzialne, dlatego powinny być zabronione - przynajmniej na razie - twierdzą amerykańscy eksperci. Ich zdaniem, należałoby stworzyć publiczną komisję nadzorującą badania zmierzające, mniej lub bardziej jawnie, do doskonalenia człowieka.

Gerald Schatten z Centrum Badania Naczelnych w Oregonie zapewnia, że wyhodowanie ANDi nie jest pierwszym krokiem do genetycznego projektowania dzieci. Chcemy tylko - podkreśla - badać u małp choroby atakujące ludzi, by uzyskać bardziej skuteczne metody leczenia. Wątpliwe jednak, by nauka zatrzymała się na genoterapii ludzkiego płodu. Po opanowaniu tej metody, co wydaje się być jedynie kwestią czasu, podobnie będzie można modyfikować ludzkie zarodki (przed wszczepieniem do narządów rodnych). Tym bardziej, że już teraz nie ma przeszkód moralnych dla tego rodzaju praktyk - od kilku lat jest przecież wykonywana selekcja ludzkich zarodków. Kilkaset dzieci urodziło się już na świecie po przeprowadzeniu sztucznego zapłodnienia połączonego z selekcją uzyskanych w ten sposób embrionów. Mimo ogromnych kontrowersji takich zabiegów, coraz więcej małżeństw nie chce ryzykować i woli wybrać do prokreacji jedynie zarodki nie zawierające żadnych wad genetycznych - hemofilii, mukowiscydozy czy anemii sierpowatej.

Eugenika pozytywna

W przyszłości oprócz diagnostyki preimplantacyjnej będzie można przeprowadzić także embrionalną terapię genetyczną - usunąć wady płodu powstałe w DNA zarodka (przed wszczepieniem do narządów rodnych). Byłaby to rewolucja w medycynie prenatalnej, która przestałaby się kojarzyć wyłącznie ze sztuczną aborcją. Jest to dość odległa perspektywa, ale nie trudno przewidzieć, że próby takie zyskają społeczne poparcie. Mogą doprowadzić również do tego, że coraz więcej rodziców będzie zainteresowanych zapewnieniem swym dzieciom od urodzenia większej inteligencji, dłuższego życia i piękniejszej sylwetki, jeśli tylko będzie to możliwe.

Następnym etapem może być już tylko modyfikowanie komórek rozrodczych. Wprawdzie AAAS zastrzega się, że takim zabiegom w przyszłości będą poddawane jedynie niezdolne do zapłodnienia plemniki z wadami genetycznymi. Niedaleko jest jednak od naprawiania komórek rozrodczych do ich modyfikowania, szczególnie wtedy, gdy zostaną zaaprobowane manipulacje w ludzkim zarodku. A stąd jest już tylko jeden krok dzieli ludzkość od eugeniki - doskonalenia ludzkiego gatunku. Jeśli należy leczyć choroby genetyczne, to dlaczego nie warto sięgnąć po geny pozwalające znacznie zmniejszyć ryzyko zawału serca czy nowotworu?

Eugenika miała najwięcej zwolenników w okresie "naiwnego ewolucjonizmu". Nigdy jednak nie straciła poparcia, nawet po II wojnie światowej. W latach 60. brytyjski zoolog Julian Huxley, brat Aldousa, słynnego autora "Nowego wspaniałego świata", uważał, że choć ludzie nigdy nie będą tolerowali eugeniki przymusowej, to mogą dobrowolnie przystać na nową jej odmianę - eugenikę pozytywną. Sądził, że wystarczy zapoczątkować ją dobrymi przykładami na ochotnikach, by ich śladem podążyli inni. Z czasem "świadome" społeczeństwo przyłączyłoby się do tej inicjatywy samorzutnie. Ludzkość znalazła się właśnie na takim zakręcie rozwoju cywilizacyjnego. - 


#### SUMMARIES ####
#### SUMMARY START ####
126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 828 829 830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 960 961 962 963 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1525 1526 1527 1528 1529 1530 1531 1532 1533 1534 1535 1536 1537 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544 1545 1546 1547 1548 1549 1550 1551 1552 1553 1554 1555 1556 1557 1558 1559 1560 1561 1562 1563 1564 1565 1566 1567 1568 1569 1570 1571 1572 1573 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580 1581 1582 1583 1584 1585 1586 1587 1588 1589 1590 1591 1592 1593 1594 1595 1617 1618 1619 1620 1621 1622 1623 1624 1625 1626 1627 1628 1629 1630 1631 1632 1633 1634 1635 1636 1637 1638 1639 1640 1641 1642 1643 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650 1651 1652 1653 1654 1655 1656 1657 1658 1659 1660 1661 1662 1663 1664 1665 1666 1667 1668 1669 1670 1671 1672 1673 1674 1675 1676 1677 1678 1679 1680 1681 1682 1683 1684 1685 1686 1687 1688 1689 1690 1691 1692 1693 1694 1695 1696 1697 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 1705 1706 1707 1708 1709 1710 1711 1712 1713 1714 1715 1716 1717 1718 1719 1720 1721 1722 1723 1724 1725 1726 1727 1728 1729 1730 1731 1732 1733 1734 1735 1736 1737 1738 1739 1740 1741 1742 1743 1744 1745 1746 1747 1748 1749 1750 1751 1752 1753 1754 1755 1756 1757 1758 1759 1760 1761 1762 1763 1764 1765 1766 1767 1768 1769 1770 1771 1772 1773 1774 1775 1776 1777 1778 1779 1780 1781 1782 1783 1784 1785 1786 1787 1788 1789 1790 1791 1792 1793 1794 1795 1796 1797 1798 1799 1800 1801 1802 1803 1804 1805 1806 1807 1808 1809 1810 1811 1812 1813 1814 1815 1816 1817 1818 1819 1820 1821 1822 1823 1824 1825 1826 1827 1828 1829 1830 1831 1832 1833 1834 1835 1836 1837 1838 1839 1840 1841 1842 1843 1844 1845 1846 1847 1848 1849 1850 1851 1852 1853 1854 1855 1856 1857 1858 1859 1860 1861 1862 1863 1864 1865 1866 1867 1868 1869 1870 1871 1872 1873 1874 1875 1876 1877 1878 1879 1880 1881 1882 1883 1884 1885 1886 1887 1888 1889 1890 1891 1892 1893 1894 1905 6545 6565 6566 6567 6568 6569 6570 6571 6572 6573 6574 6575 6576 6577 6578 6579 6580 6581 6582 6583 6584 6585 6586 6587 6588 6589 6590 6591 6592 6593 6594 6595 6596 6597 6598 6599 6600 6601 6602 6603 6604 6605 6606 6607 6608 6609 6610 6611 6612 6613 6614 6615 6616 6617 6618 6619 6620 6621 6622 6623 6624 6625 6626 6627 6628 6629 6630 6631 6632 6633 6634 6635 6636 6637 6638 6639 6640 6641 6642 6643 6644 6645 6646 6647 6648 6649 6650 6651 6652 6653 6654 6655 6656 6657 6658 6659 6660 6661 6662 6663 6664 6665 6666 6667 6668 6669 6670 6671 6672 6673 6674 6675 6676 6677 6678 6679 6680 6681 6682 6683 6684 6685 6686 6687 6688 6689 6690 6691 6692 6693 6694 6695 6696 6697 6698 6699 6700 6701 6702 6703 6704 6705 6706 6707 6708 6709 6710 6711 6712 6713 6714 6715 6716 6717 6718 6719 6720 6721 6722 6723 6765 6766 6767 6768 6769 6770 6771 6772 6773 6774 6775 6776 6777 6778 6779 6780 6781 6782 6783 6784 6785 6786 6787 6788 6789 6790 6791 6792 6793 6794 6795 6796 6797 6798 6799 6800 6801 6802 6803 6804 6805 6806 6807 6808 6872 6873 6874 6875 6876 6877 6878 6879 6880 6881 6882 6883 6884 6885 6886 6887 6888 6889 6890 6891 6892 6893 6894 6895 6896 6897 6898 6899 6900 6901 6902 6903 6904 6905 6906 6907 6908 6909 6910 6911 6912 6913 6914 6915 6916 6917 6918 6919 6920 6921 6922 6923 6924 6925 6926 6927 6928 6929 6930 6931 6932 6933 6934 6935 6936 6937 6938 6939 6940 6941 6942 6943 6944 6945 6946 6947 6948 6949 6950 6951 6952 6953 6954 6955 6956 6957 6958 6959 6960 6961 6962 6963 6964 6965 6966 6967 6968 6969 6970 6971 6972 6973 6974 6975 6976 6977 6978 
#### SUMMARY END ####
#### SUMMARY START ####
463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 828 829 830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 960 961 962 963 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1525 1526 1527 1528 1529 1530 1531 1532 1533 1534 1535 1536 1537 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544 1545 1546 1547 1548 1549 1550 1551 1552 1553 1554 1555 1556 1557 1558 1559 1560 1561 1562 1563 1564 1565 1566 1567 1568 1569 1570 1571 1572 1573 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580 1581 1582 1583 1584 1585 1586 1587 1588 1589 1590 1591 1592 1593 1594 1595 1617 1618 1619 1620 1621 1622 1623 1624 1625 1626 1627 1628 1629 1630 1631 1632 1633 1634 1635 1636 1637 1638 1639 1640 1641 1642 1643 1644 1718 1719 1799 1800 1801 1802 1803 1804 1805 1806 1807 1808 1809 1810 1811 1812 1813 1814 1815 1816 1817 1818 1819 1820 1821 1822 1823 1824 1825 1826 1827 1828 1829 1830 1831 1832 1833 1834 1835 1836 1837 1838 1839 1840 1841 1842 1843 1844 1845 1846 1847 1848 1849 1850 1851 1852 1853 1854 1855 1856 1857 1858 1859 1860 1861 1862 1863 1864 1865 1866 1867 1868 1869 1870 1871 1872 1873 1874 1875 1876 1877 1878 1879 1880 1881 1882 1883 1884 1885 1886 1887 1888 1889 1890 1891 1892 1893 1894 1905 6545 
#### SUMMARY END ####
#### SUMMARY START ####
463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 828 829 830 831 832 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 
#### SUMMARY END ####
