MEDYCYNA

Nowe środki farmaceutyczne mogą bez powikłań likwidować ból

Superaspiryna w natarciu

RYS. MAREK KONECKI

ZBIGNIEW WOJTASIŃSKI

Amerykańskie koncerny farmaceutyczne wprowadzają do sprzedaży nowej generacji środki przeciwbólowe, reklamowane jako "superaspiryna". Leki te przeznaczone są dla ludzi cierpiących na choroby reumatyczne, ale podejrzewa się, że mogą być też przydatne w zapobieganiu chorobie Alzheimera oraz rakowi jelit. W Polsce tymczasem wycofywane są przestarzałe preparaty - m.in. popularne tabletki od bólu głowy "z krzyżykiem".

Leki przeciwbólowe, w tym głównie tzw. niesteroidowe środki przeciwzapalne, są jednymi z najczęściej stosowanych farmaceutyków. Jedynie z powodu schorzeń stawów co roku udzielanych jest w Polsce 15 mln porad oraz wypisywanych jest 14 mln recept (na całym świecie - ponad 480 mln). Jeszcze więcej tego typu leków zażywanych jest przez chorych we własnym zakresie - bez recepty. Tym bardziej, że są pomocne w uśmierzaniu innych często występujących dolegliwości, jak bóle głowy oraz kręgosłupa. Są dość bezpieczne, ale nie pozbawione działań niepożądanych, szczególnie gdy są stosowane przewlekle lub w większych dawkach. Stąd coraz większe zainteresowanie preparatami skutecznymi, a jednocześnie najmniej szkodliwymi. Taki jest też powód od dawna już oczekiwanej w kraju decyzji wycofania z użycia starszej generacji leków przeciwbólowych zawierających fenacetynę, jak tabletki z krzyżykiem oraz pyralgina.

Ostrożnie z lekami

Przewodniczący Komisji Rejestracji Leków Aleksander Mazurek zapowiedział, że środki te znikną z polskiego rynku prawdopodobnie w ciągu pół roku - do wyczerpania się zapasów. Tak postąpiono już przed wieloma laty w większości innych krajów, jak tylko zaczęto podejrzewać, że mogą one doprowadzić do przewlekłej niewydolności nerek - tzw. zespołu nerki analgetycznej. Według danych europejskich, cierpi z tego powodu od 2,5 do 44 proc. pacjentów wymagających hemodializy (podłączenia do sztucznej nerki). Nie wiadomo, jak dużo takich chorych jest w Polsce. "Przewodnik farmakoterapii" zwraca jedynie uwagę, że okoliczności powstania tego uszkodzenia nie są w pełni wyjaśnione. "Przypisywanie roli jedynego winowajcy fenacetynie nie potwierdziło się: w wielu krajach po jej wycofaniu częstość uszkodzeń nerek zmniejszyła się tylko nieznacznie." U wielu chorych odstawienie leku prowadzi do częściowego cofnięcia się zmian. Dlatego za bardziej ryzykowne uznaje się długotrwałe i systematyczne (zwłaszcza codziennie) przyjmowanie dużych dawek wszelkich preparatów przeciwbólowych, zwłaszcza więcej niż tylko jednego.

Z tym większym zainteresowaniem oczekiwane jest wprowadzenie nowej generacji pochodnych aspiryny. Ich producenci twierdzą, że zachowują one niektóre zalety popularnej pigułki, ale pozbawione są jej podstawowej wady: przy dłuższym zażywaniu nie wywołują dolegliwości przewodu pokarmowego - bólów, nudności, wymiotów i zaburzeń trawienia lub pobolewania wątroby. Takim lekiem jest Celebrex amerykańskiej firmy Searl, zarejestrowany w grudniu 1998 r. przez amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) w leczeniu gośćca (choroby zwyrodnieniowej stawów) oraz reumatoidalnego zapalenia stawów (choroby autoimmunologicznej). Przewiduje się, że jeszcze w tym roku ma być dopuszczony do sprzedaży Vioxx koncernu farmaceutycznego MSD, a w przygotowaniu jest kilkanaście innych środków o podobnym działaniu takich potentatów, jak Johnson & Johnson oraz GlaxoWellcome. W Polsce jak na razie dostępny jest jedynie Meloxicam niemieckiej firmy Boehringer Ingelheim, wskazany do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zwyrodnieniowej stawów, lumbago, postrzału oraz dny.

Fatalne powikłania

Aspiryna jest jednym z najczęściej stosowanych środków i na pewno takim pozostanie, jednak ze względu na ryzyko powikłań coraz częściej wypierana jest w niektórych dolegliwościach przez inne farmaceutyki. Przykładem jest paracetamol, nie powodujący zaburzeń jelito-żołądkowych, zalecany w łagodzeniu lekkich i średnich bólów, raczej nie związanych z procesami zapalnymi, jak bóle menstruacyjne i urazy, a także bóle głowy, zębów i kręgosłupa. Polecany jest nawet w bólach reumatoidalnych, gdy nie pomaga użycie jednego niesteroidowego leku przeciwzapalnego, bo włączenie jeszcze jednego preparatu o podobnym działaniu ze względu na powikłania nie jest wskazane.

Nową konkurencją dla kwasu acetylosalicylowego mogą być "superaspiryny", przydatne np. w uśmierzaniu dolegliwości wywołanych przez schorzenia reumatyczne. Cierpiący na nie ludzie muszą całymi latami zażywać środki przeciwbólowe, głównie niesteroidowe leki przeciwzapalne, powodujące u co trzeciego chorego uszkodzenia śluzówki żołądka. Co jest tym bardziej niepokojące, że u wielu z nich wykrywane są dopiero wtedy, gdy wywołują krwawienia wewnętrzne. W Polsce nie jest znana liczba tego rodzaju powikłań. Wiadomo jedynie, że w USA wskutek ich zażywania co roku 100 tys. chorych trafia do szpitala z powodu wrzodów przewodu pokarmowego, a u 10-20 tys. chorych doprowadzają one do zgonu. Według dr Gurkipala Singha z Uniwersytetu Stanforda w Kalifornii, tragedie zdarzają się częściej niż zgony spowodowane astmą, rakiem szyjki macicy oraz czerniakiem skóry.

Wprowadzane obecnie leki nowej generacji powinny być mniej szkodliwe, gdyż mają to samo działanie terapeutyczne - przeciwzapalne i przeciwbólowe, a przy tym zmniejszają ryzyko powikłań przewodu pokarmowego. W ich opracowaniu uczeni wykorzystali odkrycie, iż niesteroidowe leki przeciwzapalne w różnym stopniu hamują działanie dwóch enzymów cykloksygenazy (COX-1 oraz COX-2), wykorzystywanych do produkcji prostaglandyn: pierwszy osłania przewód pokarmowy, a drugi uczestniczy w procesach zapalnych. Wystarczyło zatem zastosować preparat, który działa selektywnie - tylko na jeden enzym (COX-2), związany tylko z procesami zapalnymi. U zdrowego człowieka enzym ten występuje tylko w śladowych ilościach, pod wpływem zapalenie nasila ból i wydłuża stan zapalny. Wystarczy zatem zablokować jego działanie, by uniknąć działań niepożądanych, wywołanych hamowaniem enzymu COX-1, biorącego udział w ochronie żołądka, nerek i utrzymaniu prawidłowej krzepliwości krwi.

Nadzieje i kontrowersje

Pierwsze wybiórczo działające środki hamują działanie niepożądanego enzymu 100 razy silniej niż COX-1. Kolejne preparaty mają być jeszcze bardziej skuteczne. Będą przydatne zarówno w leczeniu reumatyzmu, jak i bólów zębów, bólów pooperacyjnych oraz dolegliwości menstruacyjnych, a nawet w zapobieganiu chorobie Alzheimera oraz rakowi jelita grubego. Jednak nie wszyscy specjaliści się z tym zgadzają. Krytycy twierdzą, że leki te nie zostały jeszcze dostatecznie przebadane. Enzym COX-2 prawdopodobnie nie jest wyłącznie "czarną owcą", gdyż pełni w organizmie również ważne funkcje - w nerkach, naczyniach krwionośnych, kościach, szpiku kostnym oraz w mózgu. Jej blokowanie może zatem wywoływać inne, nie znane jeszcze powikłania, np. zaburzenia pracy nerek oraz odnowy tkanki kostnej.

Środki te nie zastąpią tradycyjnej aspiryny, która blokując enzym COX-1 obniża krzepliwość krwi, a tym samym zmniejsza ryzyko zawału serca oraz udaru niedokrwiennego mózgu. Zawsze zatem będzie pomocna w profilaktyce chorób układu krążenia, co potwierdzają opublikowane niedawno przez "JAMA" badania Jiang He z Uniwersytetu Chicagowskiego. Poza tym superaspiryny nie zawsze tak skutecznie likwiduję bóle, jak starsze leki. Nie będą zatem lepszą ofertą dla każdego chorego. Mogą jednak okazać się niezastąpione u tych osób, które muszą przewlekłe zażywać środki przeciwbólowe. 



#### SUMMARIES ####
#### SUMMARY START ####
139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 554 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 2597 2611 2612 2613 2614 2615 2616 2617 2618 2619 2620 2621 2622 2623 2624 2625 2626 2627 2628 2629 2630 2631 2632 2633 2634 2635 2636 2637 2638 2639 2640 2641 2642 2643 2644 2645 2646 2647 2648 2649 2650 2651 2652 2653 2654 2655 2656 2657 2658 2659 2660 2661 2662 2663 2664 2665 2666 2667 2668 2669 2670 2671 2672 2673 2674 2675 2676 2677 2678 2679 2680 2681 2682 2683 2684 2685 2686 2687 2688 2689 2690 2691 2692 2693 2694 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710 2711 2712 2713 2714 2715 2716 2717 2718 2719 2720 2721 2722 2723 2724 2725 2726 2727 2728 2729 2730 2731 2732 2733 2734 2735 2736 2737 2738 2739 2740 2741 2742 2743 2744 2745 2746 2747 2748 2749 2750 2751 2752 2753 2754 2755 2756 2757 2758 2759 2760 2761 2762 2763 2764 2765 2766 2767 2768 2769 2770 2771 2772 5278 5279 5280 5281 5282 5283 5284 5285 5286 5287 5288 5289 5290 5291 5292 5293 5294 5295 5296 5297 5298 5299 5300 5301 5302 5303 5304 5305 5306 5307 5308 5309 5310 5311 5312 5313 5314 5315 5316 5317 5318 5319 5320 5321 5322 5323 5324 5325 5326 5327 5328 5329 5330 5331 5332 5333 5334 5335 5336 5337 5338 5339 5340 5341 5342 5343 5344 5345 5346 5347 5348 5349 5350 5351 5352 5353 5354 5355 5356 5357 5358 5359 5360 5361 5362 5363 5364 5365 5366 5367 5368 5369 5370 5371 5372 5373 5374 5375 5376 5377 5378 5379 5380 5381 5382 5383 5384 5385 5386 5387 5388 5389 5390 5391 5392 5393 5394 5395 5396 5397 5398 5399 5400 5401 5402 5403 5404 5405 5406 5407 5408 5409 5410 5411 5412 5413 5414 6352 6353 6354 6355 6356 6357 6358 6359 6360 6361 6362 6363 6364 6365 6366 6367 6368 6369 6370 6371 6372 6373 6374 6375 6376 6377 6378 6379 6380 6381 6382 6383 6384 6385 6386 6387 6388 6389 6390 6391 6392 6393 6394 6395 6396 6397 6398 6399 6400 6401 6402 6403 6404 6405 6406 6407 6408 6409 6410 6411 6412 6413 6414 6415 6416 6417 6418 6419 6420 6421 6422 6423 6424 6425 6426 6427 6428 6429 6430 6431 6432 6433 6434 6435 6436 6437 6438 6439 6440 6441 6442 6443 6444 6445 6446 6447 6448 6449 6450 6451 6452 6453 6454 6455 6456 6457 6458 6459 6460 6461 6462 6463 6464 6465 6466 6467 6468 6469 6470 6471 6472 6473 6474 6475 6476 6477 6478 6479 6480 6481 6482 6483 6484 6485 6486 6487 6488 6489 6490 6491 6492 6493 6494 6495 6496 6497 6498 6499 6500 6501 6502 6503 6504 6505 6506 6507 6508 6509 6510 6511 6512 6513 6514 6515 6516 6517 6518 6519 6520 6521 6522 6523 6524 6525 6526 6527 6528 6529 6530 6531 6532 6533 6534 6535 6536 6537 6538 6539 6540 6541 6542 6543 6981 6982 6983 6984 6985 6986 6987 6988 6989 6990 6991 6992 6993 6994 6995 6996 6997 6998 6999 7000 7001 7002 7003 7004 7005 7006 7007 7008 7009 7010 7011 7012 7013 7014 7015 7016 7017 7018 7019 7020 7021 7022 7023 7024 7025 7026 7027 7028 7029 7030 7031 7032 7033 7034 7035 7036 7037 7038 7039 7040 7041 7042 7043 7044 7045 7046 7047 7048 7049 7050 7051 7052 7053 7054 7055 7056 7057 7058 7059 7060 7061 7062 7063 7064 7065 7066 7067 7068 7069 7070 7071 7072 7073 7074 7075 7076 7077 7078 7079 7080 7081 7082 7083 7084 7085 7086 7087 7088 7089 7090 7091 7092 7093 7094 7095 7096 7097 7098 7099 7100 7101 7102 7103 7104 7105 7106 7107 7108 7109 7110 7111 7112 7113 7114 7115 7116 7117 7118 7119 7120 7121 7122 7123 7124 7125 7126 7127 7128 7129 7130 7131 7132 7133 7134 7135 7136 7137 7138 7139 7140 7141 7142 7143 7144 7145 7146 7147 7148 7149 7150 7151 7152 7153 7154 7155 7156 7157 7158 7159 7160 7161 7162 7163 7164 7165 7166 7167 7168 7169 7170 7171 7172 7173 7174 7175 7176 7177 7178 7179 7180 7181 7182 7183 7184 7185 7186 7187 7188 7189 7190 7191 7192 7193 7194 7195 7196 7197 7198 7199 7200 7201 7202 7203 7204 7205 7206 7207 7208 7209 7210 7211 7212 7213 7214 7215 7216 7217 7218 7318 7319 7320 7321 7322 7323 7324 7325 7326 7327 7328 7329 7330 7331 7332 7333 7334 7335 7336 7337 7338 7339 7340 7341 7342 7343 7344 7345 7346 7347 7348 7349 7350 7351 7352 7353 7354 7355 7356 7357 7358 7359 7360 7361 7362 7363 7364 7365 7366 7367 7368 7369 7370 7371 7372 7373 7374 7375 7376 7377 7378 7379 7380 7381 7382 7383 7384 7385 7386 7387 7388 7389 7390 7391 7392 7393 7394 7395 7396 7397 7398 7399 7400 7401 7402 7403 7404 7405 7406 7407 7408 7409 7410 7411 7412 7413 7414 7415 7416 7417 7418 7419 7420 7421 7422 7423 7424 7425 7426 7427 7428 7429 7430 7431 7432 7433 7434 7435 7436 7437 7438 7439 7440 7441 7442 7443 7444 7445 7446 7447 7448 7449 7450 7451 7452 7453 7454 7455 7456 7457 7458 7459 7460 7461 7462 7463 7464 7465 7466 7467 7468 7469 7470 7471 7472 7473 7474 7475 7476 7477 7478 7479 7480 7481 7482 7483 7484 7485 7486 7487 7488 7489 7490 7491 7492 7493 7494 7495 7496 7497 7498 7499 7500 7501 7502 7503 7504 7505 7506 7507 7508 7509 7510 7511 7512 7513 7514 7515 7516 7517 7518 7519 7520 7521 7522 7523 7524 7525 7526 7527 7528 7529 7530 7531 7532 7533 7534 7535 7536 7537 7538 7539 7540 7541 7542 7543 7544 7545 7546 7547 7548 7549 7550 7551 7552 7553 7554 7556 
#### SUMMARY END ####
#### SUMMARY START ####
139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 441 442 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710 2711 2712 2713 2714 2715 2716 2717 2718 2719 2720 2721 2722 2723 2724 2725 2726 2727 2728 2729 2730 2731 2732 2733 2734 2735 2736 2737 2738 2739 2740 2741 2742 2743 2744 2745 2746 2747 2748 2749 2750 2751 2752 2753 2754 2755 2756 2757 2758 2759 2760 2761 2762 2763 2764 2765 2766 2767 2768 2769 2770 2771 2772 5278 5279 5280 5281 5282 5283 5284 5285 5286 5287 5288 5289 5290 5291 5292 5293 5294 5295 5296 5297 5298 5299 5300 5301 5302 5303 5304 5305 5306 5307 5308 5309 5310 5311 5312 5313 5314 5315 5316 5317 5318 5319 5320 5321 5322 5323 5324 5325 5326 5327 5328 5329 5330 5331 5332 5333 5334 5335 5336 5337 5338 5339 5340 5341 5342 5343 5344 5345 5346 5347 5348 5349 5350 5351 5352 5353 5354 5355 5356 5357 5358 5359 5360 5361 5362 5363 5364 5365 5366 5367 5368 5369 5370 5371 5372 5373 5374 5375 5376 5377 5378 5379 5380 5381 5382 5383 5384 5385 5386 5387 5388 5389 5390 5391 5392 5393 5394 5395 5396 5397 5398 5399 5400 5401 5402 5403 5404 5405 5406 5407 5408 5409 5410 5411 5412 5413 5414 6981 6982 6983 6984 6985 6986 6987 6988 6989 6990 6991 6992 6993 6994 6995 6996 6997 6998 6999 7000 7001 7002 7003 7004 7005 7006 7007 7008 7009 7010 7011 7012 7013 7014 7015 7016 7017 7018 7019 7020 7021 7022 7023 7024 7025 7026 7027 7028 7029 7030 7031 7032 7033 7034 7035 7036 7037 7038 7039 7040 7041 7042 7043 7044 7045 7046 7047 7048 7049 7050 7051 7052 7053 7054 7055 7056 7057 7058 7059 7060 7061 7062 7063 7064 7065 7066 7067 7068 7069 7070 7071 7072 7073 7074 7075 7076 7077 7078 7079 7080 7081 7082 7083 7084 7085 7086 7087 7088 7089 7090 7091 7092 7093 7094 7095 7096 7097 7098 7099 7100 7101 7102 7103 7104 7105 7106 7107 7108 7109 7110 7111 7112 7113 7114 7115 7116 7117 7118 7119 7120 7121 7122 7123 7124 7125 7126 7127 7128 7129 7130 7131 7132 7133 7134 7135 7136 7137 7138 7139 7140 7141 7142 7143 7144 7145 7146 7147 7148 7149 7150 7151 7152 7153 7320 7321 7322 7323 7324 7325 7326 7327 7328 7329 7330 7331 7332 7333 7334 7335 7336 7337 7338 7339 7340 7341 7342 7343 7344 7345 7346 7347 7348 7349 7350 7351 7352 7353 7354 7355 7356 7357 7358 7359 7360 7361 7362 7363 7364 7365 7366 7367 7368 7369 7370 7371 7372 7373 7374 7375 7376 7377 7378 7379 7380 7381 7382 7383 7384 7385 7386 7387 7388 7389 7390 7391 7392 7393 7394 7395 7396 7397 7398 7399 7400 7401 7402 7453 7454 7455 7456 7457 7458 7459 7460 7461 7462 7463 7464 7465 7466 7467 7468 7469 7470 7471 7472 7473 7474 7475 7476 7477 7478 7479 7480 7481 7482 7483 7484 7485 7486 7487 7488 7489 7490 7491 7492 7493 7494 7495 7496 7497 7498 7499 7500 7501 7502 7503 7504 7505 7506 7507 7508 7509 7510 7511 7512 7513 7514 7515 7516 7517 7518 7519 7520 7521 7522 7523 7524 7525 7526 7527 7528 7529 7530 7531 7532 7533 7534 7535 7536 7537 7538 7539 7540 7541 7542 7543 7544 7545 7546 7547 7548 7549 7550 7551 7552 7553 7554 
#### SUMMARY END ####
#### SUMMARY START ####
139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710 2711 2712 2713 2714 2715 2716 2717 2718 2719 2720 2721 2722 2723 2724 2725 2726 2727 2728 2729 2730 2731 2732 2733 2734 2735 2736 2746 2747 2748 2749 2750 2751 2752 2753 2754 2755 2756 2757 2758 2759 2760 2761 2762 2763 2764 2765 2766 2767 2768 2769 2770 2771 2772 5278 5279 5280 5281 5282 5283 5284 5285 5286 5287 5288 5289 5290 5291 5292 5293 5294 5295 5296 5297 5298 5299 5300 5301 5302 5303 5304 5305 5306 5307 5308 5309 5310 5311 5312 5313 5314 5315 5316 5317 5318 5319 5320 5321 5322 5323 5324 5325 5326 5327 5328 5329 5330 5331 5332 5333 5334 5335 5336 5337 5338 5339 5340 5341 5342 5343 5344 5345 5346 5347 5348 5349 5350 5351 5352 5353 5354 5355 5356 5357 5358 5359 5360 5361 5362 5363 5364 5365 5366 5367 5368 5369 5370 5371 5372 5373 5374 5375 5376 5377 5378 5379 5380 5381 5382 5383 5384 5385 5386 5387 5388 5389 5390 5391 5392 5393 5394 5395 5396 5397 5398 5399 5400 5401 5402 5403 5404 5405 5406 5407 5408 5409 5410 5411 5412 5413 5414 7453 7454 7455 7456 7457 7465 7466 7467 7468 7469 7470 7471 7472 7473 7474 7475 7476 7477 7478 7479 7480 7481 7482 7483 7484 7485 7486 7487 7488 7489 7490 7491 7497 7498 7499 7500 7501 7502 7503 7504 7505 7506 7507 7508 7509 7510 7511 7512 7513 7514 7515 7516 7517 7518 7519 7520 7521 7522 7523 7524 7525 7526 7527 7528 7529 7530 7531 7532 7533 7534 7535 7536 7537 7538 7539 7540 7541 7542 7543 7544 7545 7546 7547 7548 7549 7550 7551 7552 7553 7554 
#### SUMMARY END ####
